Margaretha Elisabeth von Manderscheid-Blankenheim-Gerolstein entstammte einem alten Grafengeschlecht in der Eifel, das im 16. und 17. Jahrhundert Söhne und Töchter in alle namhaften Dom- und Kanonissenstifte Nordwestdeutschlands schickte. Als sie 1591 im Stift Freckenhorst zur Äbtissin gewählt wurde, war sie schon seit 1585 Küsterin bzw. seit 1588 Dechantin im kaiserlich-freiweltlichen Damenstift Essen, seit 1586 (bis 1591) Äbtissin des Stifts Gerresheim und des Stifts Schwarzrheindorf bei Bonn, das durch kriegerische Handlungen kurz zuvor völlig zerstört worden war.

Entgegen der Freckenhorster Wahlvereinbarung ließ sie sich 1598, als in Freckenhorst gerade die Pest wütete, auch in Essen zur Äbtissin wählen. Gestützt auf ihre einflussreiche Verwandtschaft in den protestantischen Niederlanden konnte Margaretha Elisabeth sich als Calvinistin bis zu ihrem Tode in allen Ämtern behaupten und den auf Rekatholisierung drängenden Kräften im Fürstbistum Münster die Stirn bieten. Über ihre Regierungszeit ist für alle Stifte nur wenig bekannt. Doch auch wenn sie sicher nur kurze Zeit persönlich in Freckenhorst residierte, zeigen Dankschreiben der ihr untergebenen Bauern und Kötter deren Vertrauen in ihre „gnedige Fürstin und Frau“.
Sie starb während einer mehrmonatigen Besuchsreise zu ihrer Schwester in Arnheim am 28. November 1604 und wurde dort in der „Groote Kerk“ in der Gruft der Herzöge von Geldern beigesetzt.